3月18日，西安交通大学、深圳市罗湖区人民医院和北京不朽情缘MG官网基因研究院等单位的合作成果，在国际学术期刊Nature Communications(IF= 12.353)线上发表。研究团队从公共数据库收集473例来自不同人群的肾透明细胞癌患者的全外显子与转录组测序数据，通过深度数据挖掘发现：基于肿瘤分子进化史，提取肿瘤的克隆演化模式特征，可以联合预测肿瘤的免疫微环境与患者生存期。
导读
肿瘤的发生发展过程，也是基因变异不断产生和累积的动态演化过程。与肿瘤转移、耐药等相关的恶性生物学行为，均可以通过分析其分子进化史进行溯源。NGS测序技术能够数字化肿瘤的基因特征。通过采集单时间点组织或血浆样本的测序数据，建立统计学分析模型，就可以回顾性重构肿瘤的演化历史。
研究简介
一、比较不同群体的基因突变频谱
本研究共采集473例肾透明细胞癌患者的基因测序数据，其中TCGA328例，日本患者104例，中国患者41例。通过分析欧美和东亚群体的体细胞突变频谱特征，发现某些群体特异性突变频谱可能与中国人特有的生活习惯特征有关，不同人群肿瘤演化的早晚期阶段可能受到不同的内源性因素推动。
图1 不同群体患者的突变频谱分布
二、重构肿瘤进化过程的基因变异时序
大量研究发现，肾癌患者的肿瘤演化过程，通常伴随着大规模的拷贝数改变事件（SCNAs）。本研究中，通过对21个高频突变基因和36个染色体臂SCNAs进行排序，发现大多数拷贝数改变事件发生在肿瘤的早期阶段，仅有少数突变基因在早期富集，提示大规模拷贝数事件在肾癌的早期阶段发挥了重要作用。基于数据模拟分析，绘制肾癌的分子演化时序路线图，定义了三种不同分子演化模式特征的肾癌亚型：三种亚型均始于3号染色体短臂缺失，随后出现不同分支，晚期阶段均出现大量染色体扩增或缺失。
图2 肾癌患者的突变时序图
三、不同克隆演化模式特征的临床预后价值及免疫微环境分析
不同于之前的大多数研究，着眼于寻找单个分子事件与患者临床预后的相关性。本研究创新性利用机器学习方法，开展多靶标联合分型。综合考虑患者的克隆演化模式特征，将患者分为不同预后特征的三种亚型。分析不同亚型的免疫微环境，发现预后最好的亚组，其CD8T细胞与Th17细胞浸润水平及Th17/Th2、CD8/Treg细胞比率显著增高。
图3 不同分子亚型患者群组的生存曲线
图4 不同分子亚型患者群组的免疫微环境指标值
结语
本文通过采集数据库中大量的单时间点样本数据进行回顾性分析，发现肿瘤的克隆演化模式特征与免疫微环境及患者总生存期显著相关。实际上，相比单时间点样本数据，多时间点样本数据在动态监测肿瘤演化过程方面优势更明显。
近几年，基于OncoMRD和OncoMD两款临床检测产品，不朽情缘MG官网基线数据库已累积万余例早、晚期患者的多时间点样本数据。这些数据包含1021个肿瘤相关重要基因变异信息，运用mTBI肿瘤分子负荷指数和mClone分子克隆两种算法分析，能够对肿瘤克隆演化过程进行动态监测。未来，运用本文中所建立的肿瘤分子演化特征分析方法，挖掘上述大样本量、多时间点数据，分析患者的肿瘤克隆演化模式特征，将有望改善肿瘤患者的临床诊疗实践。