3月27日，广东中山大学附属肿瘤医院陈丽昆教授/侯雪教授团队与北京不朽情缘MG官网基因研究院的合作成果，在国际学术期刊 Journal of Thoracic Oncology（IF=10.34）线上发表。研究团队借助高通量测序技术（又称二代测序技术，简称NGS）在一名56岁女性无吸烟史的肺腺癌患者的肿瘤组织中发现了一个新的ALK融合基因——SRBD1-ALK融合。
论文题目：SRBD1-ALK,a Novel ALK Fusion Gene Identified in an Adenocarcinoma Patient by Next-Generation Sequencing
见刊日期：2019年3月27日
期刊名称：Journal of Thoracic Oncology
影响因子：10.34
导读
大约5%的非小细胞肺癌患者存在ALK基因的重排。据先前报道，ALK重排更容易出现在无吸烟史的女性腺癌患者中。ALK融合基因的存在，使得这部分患者对ALK抑制剂格外敏感。当前非小细胞肺癌NCCN指南推荐的针对ALK融合基因的靶向治疗药物有克唑替尼、色瑞替尼、布加替尼和艾乐替尼。其中克唑替尼，色瑞替尼和艾乐替尼都已经在国内上市。不过，值得注意的是，ALK融合基因阳性患者对ALK抑制剂的敏感性不尽相同。这也是当前针对ALK重排的研究热点之一。与基因扩增或是点突变不同的是，融合基因的功能很大程度上是依赖于融合伴侣的，融合伴侣的类型对靶向治疗的疗效有着至关重要的影响。在临床上，不仅需要知道患者是否具有ALK基因重排，还需要知道具体的融合伴侣是什么。在非小细胞肺癌患者中，ALK基因最为常见的融合伴侣是EML4。此外，尚有其他十多个融合伴侣曾被报道过，包括TFG、KIF5B、KLC1、PTPN3、TPR、HIP1、STRN、DCTN1、SQSTM1、BCL11A和GCC2等。ALK罕见融合基因的发现，使得更多的患者可能从ALK抑制剂的治疗中获益。此外也促使我们更深入地了解不同融合变异体之间的差异，最大化地实现个体化的精准医疗。
研究简介
借助二代测序技术，我们在一名56岁女性无吸烟史的肺腺癌患者的肿瘤组织中发现了一个新的ALK融合基因——SRBD1-ALK融合。这个结果发表在最新一期的Journal of Thoracic Oncology上。该融合基因的产生源于2号染色体的一段缺失，使得SRBD1的20号内含子连接到了ALK基因的19号内含子上。这是ALK基因的一个常见融合位点，保留了ALK基因的胞内激酶结构域。而对于SRBD1，除了最后三个外显子，其余部分也在融合基因中保留。
SRBD1-ALK融合基因的融合位点
关于SRBD1的功能研究不是很多，有报道说SRBD1的基因多态性与开角型青光眼的发生有关。SRBD1广泛表达在包括肺的身体多个器官组织中，所以它可以驱动ALK融合基因在肺来源肿瘤组织中的表达。免疫组织化学染色检测验证了这一点，可以看到ALK蛋白弥漫表达在该患者的肿瘤细胞中。
免疫组织化学染色检测显示ALK蛋白弥漫表达在该患者的肿瘤细胞中
基于1021个基因的二代测序技术没有发现其他潜在的致癌驱动基因突变如EGFR、KRAS的激活突变等。所以我们推测这个新发现的ALK融合基因很可能就是该患者的致瘤元凶。而ALK抑制剂则可以考虑作为后续的治疗选择。
总结
二代测序技术不仅可以检测一个融合基因是否存在，还可以给出具体的融合伴侣和融合形式，这是它相比免疫组织化学检测的一大优势。两者互相结合，一个用于初筛，一个辅助确诊，可以更有效地对患者在分子层面进行分层，指导后续治疗。
值得注意的是使用二代测序技术进行融合基因的检测，需要精细设计探针，以及完善的生物信息分析能力，才能在全面检测已知融合的基础上实现新融合的检出。目前基于不朽情缘MG官网1021-gene panel对于靶向药物多个融合突变区域的全面覆盖，可有效检出组织融合突变，不朽情缘MG官网在初诊非小细胞肺癌组织中ALK融合的检出率是9.3%，ROS1融合的检出率是1.66%，RET融合的检出率是1.4%。