2019年9月27日至10月1日，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会在西班牙巴塞罗那盛大召开，来自世界各地顶级的肿瘤学专家汇聚一堂，共同探讨肿瘤诊疗的前沿进展。本届会议上，不朽情缘MG官网与中国人民解放军总医院焦顺昌教授团队、福建省肿瘤医院陈誉教授团队和北京大学肿瘤医院斯璐教授团队的3项研究成果亮相ESMO大会。
新抗原特异性T细胞突变体作为难治性实体肿瘤个体化免疫治疗方法探索
免疫检查点抑制剂是一种重要的肿瘤治疗方法。然而，单独使用PD-1单抗的治疗效果并不理想。焦顺昌教授团队之前的研究证明，Nas-T细胞+PD1抗体的联合免疫疗法在延长PFS方面比PD1抗体单药更有效（WCLC，2018）。此次研究旨在评估免疫库（IR）特征作为预测免疫疗效生物标志物的可能性，同时还针对每位患者构建了个性化和特异性的TCR-T。
共招募14例经多线治疗失败的晚期实体瘤患者。根据PFS将他们分为DCB和NCB两组。采集基线和每治疗周期的外周血进行IR-seq的检测。使用单个新抗原刺激回输的T细胞，并对分选的CD137（+）细胞进行RNAseq，以获得全长TCRα和β链。最后，通过将TCRα/β转染到患者的T细胞中并与新抗原共培养来构建TCR-T细胞，以分析TCR的功能性。
研究结果：
新抗原冲击后，回输的T细胞库的克隆性显著增加（P=0.0001），表明新抗原刺激后一些肿瘤特异性T细胞得以扩增和富集。与基线相比，第一个治疗周期后NCB和DCB的T细胞组库发生了显著变化：Shannon指数1.19 vs 0.97（P=0.002）；克隆性0.68 vs 1.19（P = 0.001）。克隆性升高表明特异性识别突变新抗原的肿瘤特异性T细胞得到了扩增。此外，根据体外TCR-T实验，构建的TCR-T细胞可以特异性识别突变的新抗原并裂解表达相应新抗原的靶细胞。
研究结论：
Nas-T细胞是一种个性化的免疫疗法。IR可作为潜在的预测生物标志物。
CCND1扩增在头颈鳞癌中的免疫抑制作用以及与免疫检查点抑制剂预后的关联研究
在包括头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）等实体肿瘤中， CCND1扩增与较高的病理学恶性程度相关。但CCND1扩增作为免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的临床预测生物标志物，它的人群频率和有效性尚不明确。陈誉教授团队回顾性分析了不朽情缘MG官网、TCGA及MSKCC的数据，发现了CCND1扩增的患病率及其对免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的疗效和预后的影响。
CCND1扩增发生在多癌种中。不朽情缘MG官网数据库统计结果显示，有7例HNSCC患者发生了CCND1扩增，发生率为25.00％；TCGA队列中，有120例HNSCC患者发生了CCND1扩增，发生率为3.21％；MSKCC队列中，有5例HNSCC患者发生了CCND1扩增，发生率为9.43％。后期在TCGA和MSKCC队列中进行的生存分析结果显示，CCND1扩增是HNSCC和泛癌种预后差的独立预测因素。
在TCGA队列的六个实体瘤患者中，比较CCND1扩增组和未扩增组之间的转录组学数据，发现在这6个癌种中，尤其是HNSCC，CCND1扩增阳性组的肿瘤微环境（TME）有不同程度的免疫抑制。GSEA结果显示，HNSCC患者CCND1扩增，与多种侵袭性、免疫抑制和血管生成标志物相关。
食道原发性恶性黑色素瘤的基因图谱研究
7例PMME样本测序结果中，平均测序深度为268X(范围为100X ~ 400X)，共检测到1203个SNV/InDels，平均突变数为172个。中位TMB值为3.58个突变/Mb(范围为0.19~9.58个突变/Mb)，显著高于黏膜黑色素瘤(p=0.021)。与黏膜黑色素瘤相比，SNVs突变谱中T>A转换的频率较高，而C>T转换的频率较低。其中在不止2个PMME肿瘤样本有36个基因都发生了突变，最明显的突变基因是CFH(42.9%，3/7)和MUC16(42.9%，3/7)。只在一个样本中发现BRAF和NRAS突变，未检测到NF1、KIT和SF3B1基因突变。共有671个CNVs被检测到，扩增率最高的染色体区域为10q和1p，而1q和8q区域都缺失率最高，基因畸变主要集中在RTK/RAS和WNT通路。
与黏膜黑色素瘤相比，PMME中的TMB更高，CFH和MUC16的突变频率最高。CFH在调节补体都激活中发挥着重要作用，MUC16被报道与胃癌较高的肿瘤突变负荷和预后有关。综上所述，研究揭示了PMME的基因组图谱不同于其他肌膜部位发生的黏膜黑色素瘤，并提示CFH和MUC16突变可能与PMME患者对抗PD-1单克隆抗体的良好应答有关。
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