探寻免疫治疗Biomarker，精准选择获益人群，一直是临床研究的热点。目前常被大家提到的Biomarker，如PD-L1表达、TMB（肿瘤突变负荷）、免疫调节基因表达评分、TILs（肿瘤浸润淋巴细胞）等，均需要通过组织样本进行检测，而临床只有少部分患者能够提供足够的高质量组织样本。因此，通过基于血液的非侵入性方法探索让更多患者受益的Biomarker成为临床专家的共同心声。
近日，中国医学科学院肿瘤医院王洁教授团队与不朽情缘MG官网合作，探索外周血TCR组库特征作为生物标志物，用于晚期肺癌患者免疫治疗的成果，在AACR旗下国际学术期刊Cancer Immunology Research（IF=8.619）在线发表。研究团队采用不朽情缘MG官网IR-Seq免疫组库检测技术，发现治疗前后外周血CD8+PD-1+TCR的多样性有望成为极具潜力的预后指标。
导读
T淋巴细胞通过T细胞受体(T cell receptor，TCR)识别肿瘤新抗原进而增殖是激活针对癌细胞的宿主免疫应答的关键过程。预先存在的CD8+PD-1+T细胞代表了功能性细胞毒性T细胞，此部分T细胞在免疫检查点的影响下呈耗竭状态，并可在外周血中成功检测到。
本次研究首先在晚期NSCLC患者接受免疫治疗前及过程中，通过流式分选的方式在外周血中获取CD8+PD-1+T细胞，随后采用不朽情缘MG官网IR-Seq免疫组库检测技术，对所获取的T细胞受体(TCR)CDR3序列进行测序，发现治疗前CD8+PD-1+TCR高多样性的患者，更有可能从免疫治疗中获益。
研究简介
通过对25例训练集患者的研究发现，免疫治疗疗效为PR&SD的患者，其基线外周血CD8+PD-1+TCR多样性显著高于PD组。研究人员进一步分析了ROC曲线，发现高多样性（Shannon Index>3.14）的患者，其PFS及OS显著长于低多样性的患者。15例验证集患者的分析同样证实了该结论。
为了提炼出能够精准预测免疫治疗疗效的Biomarker，本研究同时对比了两组T细胞分析结果。研究发现，未经分选的TCR多样性并不能有效预测免疫疗效，其原因可能是由于TCR多样性庞大，而与肿瘤相关的种类及数目均只占其中一小部分。因此未经分选的TCR信息可能受到其他非肿瘤相关TCR的影响而导致结果偏倚。
T细胞克隆性即优势克隆的程度体现。本文发现，在免疫治疗有效的患者中，CD8+PD-1+TCR的克隆性均有所升高，而PD的患者中均呈现稳定或下降趋势。这说明通过对T细胞克隆性的变化监测，可反映出肿瘤特异性T细胞的激活、运输、识别、杀伤等抗肿瘤免疫循环的全过程 。
此结果与Kim[1]等人的研究取得了一致，这或可表明，动态监测特异性T细胞或其TCR可作为一种潜在的生物标志物，在没有更好的ICB治疗预测因子时，用于早期判断ICB治疗受益人群。
肿瘤的假性进展经常在临床决定是否继续ICB给药时，混淆医生的判断。本研究中出现了2名假性进展的患者，其CD8+PD-1+TCR的克隆性与PR患者相似，在ICB治疗前后出现成倍增长，变化显著高于PD患者。通过对比影像学发现，外周血克隆性的变化可早于影像学被临床捕捉到，因此基于T细胞组库的TCR监测，有望帮助临床提前识别免疫假性进展。
总结
将TCR作为肿瘤免疫治疗预测和预后的生物标志物已有部分报道，由于外周血T细胞的群体包含着大量与抗肿瘤无关的T细胞群体，导致TCR检测的实验结果稳定性和特异性均存在争议。王洁教授团队首次将高特异性CD8+PD-1+TCR作为研究对象，分析了免疫治疗前后CD8+PD-1+TCR的免疫组库特征，发现其高多样性与更好的疗效相关，且治疗过程中TCR克隆性的监测有望帮助临床鉴别免疫假性进展。综上，外周血CD8+PD-1+T细胞的免疫组库特征，可能作为一种无创的检测方式，为肺癌免疫治疗获益人群的鉴别提供新思路。该研究的第一作者为中国医学科学院肿瘤医院的韩解非博士和段建春副主任医师，通讯作者为王志杰副主任医师和王洁教授，获得国家自然科学基金重点项目、面上项目及北京市自然科学基金基金资助。