肺大细胞神经内分泌癌（LCNEC）是一种少见的、预后较差的肺部恶性肿瘤，临床治疗方案尚存争论。近年来，一些研究表明对LCNEC进行基因亚型分析可辅助临床制定最佳治疗方案，此外，晚期LCNEC患者通常无法取得数量充足的肿瘤组织用于NGS测序，临床需要一种便捷且同样可靠的方法评估和预测化疗方案的效果。
近日，北京大学肿瘤医院赵军教授、卓明磊教授、美国MD Anderson 癌症中心张建军教授等与不朽情缘MG官网合作，通过对LCNEC患者肿瘤组织DNA和血液ctDNA进行测序，提出一种新的基因分子分型标准，能够更好地为不同亚型的LCNEC患者找到适合的化疗方案。同时，该研究还发现利用ctDNA测序结果进行基因分型与肿瘤组织DNA测序分型具有高度一致性，是对晚期LCNEC患者进行基因分型的一种替代策略。文章在线发表Clinical Cancer Research（IF=8.911）。
导读
在本研究中，使用ctDNA和肿瘤组织样本来分析晚期LCNEC患者的基因分子分型，发现ctDNA的突变与肿瘤组织DNA非常相似，利用两者进行分子分型，达到90%一致率。在研究中证实不同分子亚型的LCNEC患者对于不同化疗方案的预后生存有显著差别，EP方案仍然是该病的一线首选方案。
研究介绍
研究纳入了63例LCNEC患者，其中44例来自北京大学肿瘤医院（BJ组），19例来自美国MD Anderson 癌症中心（MDA组）。54例患者一线方案分别接受了不同化疗方案的治疗，包括SCLC常用顺铂/卡铂联合依托泊苷治疗（SCLC-PE）、NSCLC常用顺铂/卡铂联合培美曲塞治疗（NSCLC-PEM），在NSCLC和SCLC中通用的顺铂/卡铂联合吉西他滨/紫杉烷（NSCLC-GEM/TAX），研究采用肿瘤组织DNA和ctDNA检测的方法，分析了接受一线化疗晚期患者的生存情况和疗效。
一、cfDNA检测分析LCNEC常见突变基因，可靠性达90%
BJ组患者中，肿瘤组织DNA与ctDNA的整体突变情况高度一致（90%），最常见的突变基因分别是TP53、RB1、SMARCA4、NOTCH1、KEAP1等。MDA组也发现TP53和RB1基因突变较为常见。例外的是，STK11突变在MDA组更为常见(35% in MDA-Cohort versus 7% in BJ-Cohort, p = 0.04)，这有可能源于两组患者的种族差异。
为进一步评估使用ctDNA进行LCNEC肿瘤基因组分析的可靠性，研究针对BJ组23例患者同时进行肿瘤组织DNA和cfDNA检测，共有20名患者同时在ctDNA和肿瘤组织检测到突变(图2)。尽管LCNEC肿瘤基因异质性很高，肿瘤组织DNA和ctDNA依然能够检测出56%的共享突变，并且常见基因的检测一致率非常高，如RB1达90%，TP53达85%，PTEN达95%、FGFR1达90% 、FGFR4达95%。
再次表明，cfDNA测序对晚期LCNEC肿瘤基因分析，特别是高频突变基因分析的潜力巨大。
总结
本研究为LCNEC的临床精准治疗方案的选择提供了基因分型层面的证据，同时表明cfDNA测序可能是一个可靠的Biomarker用于LCNEC患者基因分型。cfDNA测序的 实时性，样本获取的便捷性使得它成为一个理想的工具来监测LCNEC患者治疗中的基因组动态改变。本研究样本量有限，针对LCNEC未来仍需要更多探索。