近日，一项关于奥希替尼耐药机制的多中心真实世界研究引起了大家的关注。该研究是北京大学肿瘤医院、福建省肿瘤医院、空军特色医学中心、南京鼓楼医院、中山大学肿瘤防治中心等15家中心的专家与不朽情缘MG官网合作，通过不朽情缘MG官网肿瘤基因大数据平台，回顾性分析了100例奥希替尼耐药的肺癌患者的突变频谱，发现了潜在的奥希替尼耐药机制，为奥希替尼临床个体化治疗增添新证据。文章发表在Lung Cancer杂志（IF=4.599）。
导读
奥希替尼是第3代EGFR小分子抑制剂，在携带EGFR T790M 突变或携带EGFR敏感突变的非小细胞肺癌（NSCLC）后线或一线治疗中都取得了非常好的疗效。然而，患者奥希替尼的治疗反应和疗效持续时间存在着很大的异质性，本项多中心研究从基因层面探索了异质性的可能原因。
研究简介
研究纳入的所有患者均通过不朽情缘MG官网59基因或1021Panel进行NGS测序，其中无法提供组织的82例患者使用了cfDNA（血浆游离DNA）进行基因检测。几乎所有患者在接受奥希替尼治疗前，都用过1/2代EGFR靶向药。回顾性数据分析显示，大部分患者都存在基因共突变，中位共突变数量为4个（0-16）。最常见的基因突变为EGFR（85例）、TP53（66例）、RB1（12例）、CTNNB1（8例）和PIK3CA（6例）。
研究总计检测出44例患者存在EGFR通路继发突变或旁路激活（非EGFR位点突变）。其中18例患者发现EGFR C797S/G突变，其中2例患者出现C797S和C797G共突变。7例患者出现EGFR少见位点的突变，如L718Q/V（4例）、L792H（2例）和G796S（1例）。有意思的是，其中一位患者同时带有4个EGFR耐药性突变，并且每个突变带有不同的突变频率，分别为C796S（55.0 %）, L718Q（10.2 %），C797S（1.1 %和0.2 %，两个DNA上不同突变导致相同的氨基酸改变）。
26例患者出现旁路激活，其中有6例出现≥1个旁路激活，包括KRAS/BRAF,KRAS/BRAF/CTNNB1, KRAS/PIK3CA, NRAS/PIK3CA。4例患者同时出现EGFR耐药性突变和旁路激活。这些数据提示了奥希替尼耐药不仅具有个体间的异质性，即使同一位患者也存在不同的耐药亚克隆。
研究发现，TP53致病突变与奥希替尼的疗效呈负相关。5例患者在接受奥希替尼治疗前进行了NGS检测，其中4例在奥希替尼耐药前后都有TP53突变（图A），这4例患者的TTD（治疗停止时间）都少于5个月；无TP53突变另一患者的TTD为9个月。
另外，奥希替尼耐药后有TP53突变的患者，TTD明显比无突变的患者更短（图B）；有致病性TP53突变患者的TTD比TP53阴性患者更短（图C）。这说明了TP53突变可能影响奥希替尼的治疗效果，后续值得进一步研究。
总结
本研究探索了NSCLC患者奥希替尼耐药时的基因组突变谱，发现奥希替尼耐药性具有高度异质性，不仅在不同个体之间，在同一患者中也是如此。肿瘤精准治疗需要精准全面的检测。
15家多中心单位名单
（排名不分先后）
北京大学肿瘤医院、福建省肿瘤医院、空军特色医学中心、南京鼓楼医院、中山大学肿瘤防治中心、广西医科大学附属肿瘤医院
江苏省肿瘤医院、广州医科大学附属第一医院、中南大学湘雅二医院、南京军区南京总医院、江苏省人民医院、湖南省肿瘤医院
陆军军医大学第一附属医院、南华大学附属第二医院、美国俄亥俄州立大学医学中心