肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）通常是由慢性肝炎感染引起，有报道表明，慢性肝炎病毒通过长期激活IFN-γ信号通路，进而诱导免疫逃逸，这说明HCC具有天然的免疫逃逸原性。2017年和2018年,美国FDA分别批准了O药、K药用于索拉非尼耐药肝癌的二线治疗，免疫治疗自此在HCC治疗中落地生根。但与其他癌种的免疫治疗一样，HCC同样面临如何通过Biomarker筛选受益人群的问题。
近日，北京大学国际医院梁军教授与不朽情缘MG官网合作，采用1021 Panel 探索将肿瘤突变负荷（TMB）作为HCC免疫治疗生物标志物的可行性，通过分析81例HCC患者的肿瘤样本描绘了HCC基因突变图谱，发现TMB-H及其相关的驱动基因突变可作为预测肝细胞癌免疫治疗的潜在生物标志物，文章在Oncology Letters线上发表。
一、揭示HCC基因突变图谱
81例HCC患者中最常见的突变基因分别是TP53（55.6%）、TERT（33.3%）、CTNNB1（18.5%）、AR1D1A（14.8%）、AXIN1（12.4%）、ARID2（8.6%）等。此外，在主克隆突变中检测出POLE和PTEN突变，亚克隆突变中发现DNMT3A突变，有报道称，DNMT3A突变与免疫治疗超进展有关[1]。
图1：肝细胞癌的基因图谱
二、TMB-H可作为HCC患者ICB治疗的潜在预测因子
以上四分位作为阈值，TMB≥7 Muts/Mb定义为TMB-H。在HCC中，TP53、CTNNB1、ARID1A、MLL和NCOR1基因与TMB-H显著相关。为进一步确定与TMB-H相关的基因，研究同时在TCGA-LIHC（肝癌基因组图谱）数据库中进行验证，发现TP53, CTNNB1, 和MLL突变与TMB-H正相关。对HCC患者（未接受免疫治疗）的OS进行Kaplan-Meier分析发现，ARID1A突变的患者预后较差，TP53突变的患者出现预后较差趋势。MLL则与无复发生存（RFS）相关。
图2：基于基因突变状态的OS和RFS曲线
肝癌高病发率和死亡率为临床诊疗带来了巨大的挑战，免疫治疗或可为肝癌的诊疗带来全新的突破，梁军教授团队的研究揭示了HCC的基因突变图谱以及与TMB-H相关的高频突变基因。TMB具有作为HCC患者疗效和预后预测标志物的潜力，但是还需要结合免疫治疗患者的疗效数据进行深入研究。
编后语
肿瘤突变负荷TMB (Tumor Mutation Burden)作为肿瘤免疫治疗生物标志物的可行性已经在大量研究中得到证实，NSCLC的NCCN指南 2019 V.1版本也推荐TMB检测，用于预测免疫检查点抑制剂治疗敏感患者。不朽情缘MG官网1021 Panel大小达1.6M，覆盖312个基因的全部外显子、709个基因的热点区域以及38个基因的非编码区，可准确评估TMB。我们采用 TCGA MC3 中6000多例实体瘤数据进行验证，1021 Panel计算TMB，结果与WES 高度一致（图A）；此外， 我们采用1021Panel和WES两种方法检测同样一份样本，所取得的数据验证结果更是优于报道（图B）。
不朽情缘MG官网1021 Panel 与WES高度一致
不朽情缘MG官网1021 Panel聚焦肿瘤临床“预测+监测”、“临床＋挖掘”两大目标。在肿瘤临床检测方面，1021 Panel可全方位覆盖肿瘤发生发展相关基因和病毒序列，为临床靶向治疗、免疫治疗、化疗等药物的疗效预测，以及患者遗传风险评估，提供了全面而准确的决策支持。
在临床肿瘤基因数据挖掘方面， 不朽情缘MG官网1021 Panel于2016年推出后，始终在临床应用，积累了大量完整而丰富的肿瘤基因数据。目前，不朽情缘MG官网已经携手临床专家，通过不朽情缘MG官网肿瘤基因大数据平台，产出了几十篇高影响力的学术文章，涵盖肿瘤免疫治疗、液体活检、罕见基因等方面、为验证肿瘤诊疗方式和探索肿瘤诊疗创新提供了有力的数据支持。