近日，福建泉州市第一医院肿瘤内科李晓峰教授团队与不朽情缘MG官网合作，报道了一例罕见肉瘤样癌转化的肺腺癌病例。通过该病例，研究团队揭示了EGFR- TKI的动态分子耐药机制，为NSCLC的肉瘤样癌转化患者寻求有效治疗方法提供了重要依据。文章已在Clinical Lung Cancer（IF=4.117）线上发表。
导读
针对携带EGFR敏感突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，临床上通常采用酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）进行治疗，患者生存率显著提高。但即使是一线治疗效果良好的患者，也无法避免获得性耐药情况的发生。EGFR- TKI耐药机制复杂，可能是基因层面，如EGFR继发性突变、旁路或下游信号通路激活；也可能是表型层面，如向小细胞癌或肉瘤样癌表型转化。肉瘤样癌转化这种EGFR-TKI耐药机制相对罕见，研究报道仅占EGFR突变耐药病例的1~2%，另有研究发现大约4%的患者一线奥希替尼耐药后发生肉瘤样癌转化。肺肉瘤样癌预后极差，临床上一直缺乏有效的治疗方法。李晓峰教授团队报道的肺腺癌肉瘤样癌转化病例，交替出现MET扩增突变以及EGFR T790M突变。面对药物选择压力下的动态分子耐药机制，患者接受了包括克唑替尼在内的靶向药物以及重复应用EGFR-TKI等多种治疗方案，表型转化后患者的生存期达到了16个月。
病例介绍
患者，男，64岁，有吸烟史（40包/年），2017年6月，因反复胸痛一年余入院（患者诊疗情况见图1）。胸部CT扫描显示右肺下叶有10.1 x 7.8 cm肿块，伴有纵隔和右肺门的多个淋巴结以及肺和骨转移。腹部CT扫描发现肝脏及肾上腺有转移。原发病灶（图2A）和L5腰椎(图2B)（图2B）的组织活检均提示实性低分化腺癌。免疫组化（IHC）染色显示CK7、TTF-1、Napsin A、E-cadherin阳性表达（图2C），而CK5/6、P40阴性表达。临床诊断为IVB期肺腺癌。
图1 患者临床诊断、主要突变及治疗方案
图2 患者初诊和进展时的H&E和免疫组化染色结果
采用不朽情缘MG官网1021Panel检测，患者检出EGFR 19号外显子缺失突变（EX19del），予吉非替尼治疗，初步反应良好。9个月后，患者病情进展，ddPCR检查发现EGFR T790M突变，在采用奥希替尼治疗仅18天后肿瘤快速进展，随后进行了3个周期的化疗(培美曲塞和顺铂)。在一个化疗周期后，患者右肝病变组织活检显示，肿瘤由多核巨细胞组成（图2D）。免疫组化染色显示E-cadherin表达部分或完全消失（图2E），提示肿瘤发生上皮间质转化，呈巨细胞癌。配对ctDNA样本NGS检测发现MET拷贝数扩增及T790M突变消失。先后采用克唑替尼、克唑替尼联合吉非替尼治疗了7个月。
7个月后，疾病再次进展，液体活检再次出现EGFR T790M突变、EGFR扩增及既往的EGFR EX19del突变。然而，MET 扩增“消失了”。因此，改用奥希替尼治疗，症状迅速缓解，一个月后达到部分缓解（PR）。3个月后，CT扫描提示病情再次进展，ECOG评分为4分。ctDNA检测发现MET扩增重新出现，T790M突变消失。此时给予克唑替尼联合安罗替尼治疗。一个月后ECOG评分降至2分，治疗反应评估达到PR。2个月后，疾病又发生进展，提示克唑替尼耐药，检测发现MET继发性突变Y1230S。可惜的是，患者未接受进一步治疗，不幸于2019年9月因肺部感染去世，总生存期26个月，肉瘤样癌转化后生存期长达16个月。
研究讨论
肺癌是一种高度异质性的疾病，分子和病理特征存在动态变化；肿瘤通过多种机制对靶向治疗产生耐药，使得后续治疗面对重重压力。往有研究报道肉瘤样癌转化伴随EGFR T790M突变或MET扩增。本次研究首次报道了肉瘤样癌转化后，EGFR-TKIs的多重动态分子药物驱动耐药机制。该肺腺癌患者接受吉非替尼治疗后出现耐药及检测到T790M突变，用奥希替尼18天肿瘤快速进展后同时检测到T790M突变消失、MET扩增和肉瘤样癌转化，采用克唑替尼治疗清除MET扩增克隆；但有效的控制时间仅两个月，予克唑替尼联合吉非替尼控制5个月后进展，再次检测到T790M突变，采用奥希替尼治疗抑制了T790M突变的耐药克隆；3个月后进展，再次出现MET拷贝数扩增及T790M突变消失，再次采用克唑替尼并联合安罗替尼在短时间内达到很好治疗效果；然而疾病进展又产生了新的克唑替尼耐药机制（MET Y1230S突变）。
目前，临床尚缺乏针对肉瘤样癌转化的病理、免疫组化和分子特征的大规模研究。最近，Hsieh等报道了6例肉瘤样癌转化患者的研究，研究显示患者普遍生存时间较短，中位生存时间为2.5个月（1-16个月）；常见MET扩增。与该研究相似，本次报道的病例以巨细胞癌的形式出现，同时伴有E-cadherin表达降低和反复出现MET扩增。
研究总结
肿瘤异质性可能是导致分子耐药机制动态变化，以及靶向治疗疗效良好但持续时间不长的原因。李晓峰教授团队通过监控分子耐药机制的动态变化，指导了患者肉瘤样癌转化后的靶向治疗，延长了患者的生存时间，提高了患者的生活质量。该病例揭示了罕见的动态药物驱动的耐药机制，为肉瘤样癌转化EGFR-TKI耐药患者的靶向治疗提供了重要的临床依据。
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