HRD再添高分力作！不朽情缘MG官网助力NSCLC患者新辅助免疫治疗研究荣登国际权威期刊
非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌的常见组织亚型。在过去的十年中，研究表明新辅助免疫治疗可减少肺癌患者原发肿瘤的大小，降低其分期，给患者提供额外的治疗机会和手术完全切除的可能性。然而，目前仍缺乏可揭示新辅助免疫治疗对NSCLC的影响及疗效的无创生物标志物。为更好辅助NSCLC患者从新辅助免疫治疗中获益，上海交通大学附属胸科医院肿瘤科研究团队在陆舜教授指导、周箴教授带领下，联合不朽情缘MG官网基因研究院携手合作，希望探索一种基于同源重组缺陷 (HRD)的检测方法。分析样本的基因组变化及其与患者治疗反应的关联，进一步表征和预测新辅助免疫治疗疗效，为指导新辅助免疫治疗及非小细胞肺癌临床决策上提供一个创新型无创、可靠的指标。基于此，2018年至2020年间，该项目共招募了14名接受新辅助免疫治疗的NSCLC患者，在治疗前收集福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）/新鲜组织样本和外周血样本中单个核细胞（PBMC）进行全外显子组测序 (WES)，后实施新辅助免疫治疗和手术切除。在新辅助免疫治疗前后，以主要病理缓解（main pathological remission，MPR）率（定义为手术中存活肿瘤细胞的比例≤10%）进行病理学疗效评估，以此作为治疗反应评估的替代终点，将治疗后的患者分为MPR和Non-MPR两组。
1.DNA 损伤修复相关的基因突变和 InDel 特征在MPR患者中富集
在突变分析上，共鉴定出4243个SNV和1290个InDel。在癌症驱动基因的突变上，TP53（92.9%）突变频率最高。进一步分析突变特征，发现DNA 损伤修复（DDR）相关的 InDel 特征在MPR 组中富集，此外，同源依赖性重组（HR）通路的肿瘤抑制基因的突变也在 MPR 患者中富集，揭示HRD 事件或与新辅助免疫治疗疗效相关。2.MPR 患者表现出诱发的基因组不稳定性和独特的HRD事件
研究进一步从染色体/臂水平出发，分别计算端粒等位基因失衡 (TAI)、杂合性丢失 (LOH) 、大规模转换数 (LST)以及基于前三个指标计算的HRDscore，以此呈现患者发生的HRD事件。结果显示，相比Non-MPR组，MPR组患者具有显著更高的HRDscore，且HRDscore与活肿瘤细胞百分比成负相关，这进一步印证了HRD事件与新辅助免疫治疗疗效的关联。
3.肿瘤突变负荷与活肿瘤细胞百分比相关
鉴于肿瘤突变负荷（TMB）对于免疫治疗效果的影响，探究了不用组别中患者的TMB水平。结果表明，MPR组患者倾向于具有更高的TMB，同时，TMB存在与活肿瘤细胞百分比成负相关的趋势。当进一步考虑突变的克隆性，发现克隆TMB在两组间的差异和与活肿瘤细胞百分比成负相关的趋势进一步得到提升。
4.HR通路基因可在突变和拷贝数水平上协同改变，影响免疫新辅助临床结果
此外，该研究探究了HR通路基因如何影响新辅助免疫反应。相比Non-MPR组，HR 通路基因中的克隆体细胞突变在 MPR 组中显著富集，且与亚型无关。同时，MPR组患者发生亚克隆体细胞拷贝数改变（SCNA）显著更多，且该亚克隆性与残留的活肿瘤细胞呈负相关。重要的是，HR通路中的13个核心基因，在 MPR组患者中趋于发生缺失，且与存活的肿瘤细胞数呈负相关。以上结果表明 HR 基因的活性或可在突变和拷贝数水平上协同改变，导致SCNA水平上的肿瘤内异质性（ITH）波动，从而影响新辅助免疫治疗的临床结果。
对接受新辅助免疫治疗后的患者产生的新抗原进行分析，发现MPR组患者产生了更多、高克隆比例的新抗原，具有更高的克隆肿瘤新抗原负担（TNB）（用于评估新抗原水平上的ITH），且克隆 TNB与残留肿瘤细胞呈负相关。鉴于TNB受 HLA I 类基因活性的影响，分析和发现非 MPR 组中具有更多的 HLA LOH 事件，且保留活性的 HLA 等位基因上的新抗原与残留的肿瘤细胞负相关。值得注意的是，保留活性的 HLA 等位基因上的克隆新抗原主要存在于 MPR组患者的扩增 SCNA 中。因此，以上结果，推动一个假设的产生：HR 通路基因的突变可能引发SCNA ITH 和 HLA LOH，以此补偿克隆新抗原的量，从而增强对新辅助免疫治疗的反应。此外，为提升以上假设的可信度，进行了已发布研究的多队列验证。结果显示，无论治疗方案和临床病理学特征是否存在差异，HR 通路基因突变在对新辅助免疫治疗反应较好的患者中发生的频率更高，与更高的 TMB 和更长的生存期正相关。这些结果，都支持 HRD 检测在针对NSCLC患者的新辅助及普通免疫治疗中充当生物标志物的潜力。
总的来说，该研究在全球首次将 HR 通路基因的失活和由此产生的 HRD 事件与新辅助免疫治疗NSCLC患者结果的改善联系了起来，并在公共队列中得到了验证，为 NSCLC 患者的新辅助免疫治疗及其治疗方案的制定提供了关键指标。
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参考文献：
1. Zhen Zhou,Zhengping Ding,Jie Yuan, et al. Homologous recombination deficiency (HRD) can predict the therapeutic outcomes of immuno-neoadjuvant therapy in NSCLC patients. Journal of Hematology & Oncology. (2022) 15:62. doi:10.1186/s13045-022-01283-7.
